サラの父親ロバートが殺人犯だと判明。サラはそのことを確信しながら黙っていたチャールズへの不信感を拭いきれず、ある決断をする。チャールズは落ち込み、他の医療スタッフに八つ当たりしてしまう。結合双生児の分離手術に成功し、他の病院から引き抜きのオファーを受け、シカゴ医療センターから去ることを決めたコナーは、移るまで交通事故の急患を担当することに。しかしその患者がオペ室への移動中に死亡してしまう。上階への移動時間が命取りになると考えたコナーはシカゴ医療センターの救急部門にハイブリッド手術室を作るプロジェクトを思いつくが…。一方、人工内耳を付けた聴覚障がい者ピーターが、頭痛などを訴えて搬送されてくる。ナタリーとウィルが担当し、検査のついでに人工内耳の作動も手配しようとするが、同じく聴覚障がい者である婚約者ボニーは人工内耳に懐疑的でピーターと口論になる。

病院の外で待ち伏せしていた患者のジャック・ケロッグに拳銃で撃たれた精神科部長のチャールズ。事件から3カ月後、九死に一生を得たチャールズは早くも現場に復帰する。さらに自殺を図ったが奇跡的に回復したケロッグの裁判で、証言台に立つことに。一方、長期休暇から戻り、久々にウィルと再会したナタリー。そこへ交通事故に遭った夫婦が担ぎこまれてくる。夫は意識不明の重体で、軽症の妻は事故直前に夫に言ったことを後悔していた。脳の腫瘍の摘出手術を受けたロビンは退院し、再びコナーとの生活に戻るが２人の関係は不安定な状態が続く。マギーは犯罪地域に住む銃創患者ジェームソンの身を案じて、彼の兄が帰宅するまで病院で預かることにするがストールに見つかってしまう。外科医レイサムはコナーの負担を減らすためと言われて、エヴァの策略を見抜くことができずに難しい肺血栓除去術を代わって執刀することを許可するが……。

シカゴ医療センターの救急外来（ED）に、交通事故で怪我を負った妊婦シェリルがドクターヘリで搬入されてくる。ナタリーの旧友で医学生ジェフが処置に当たるが、アテンディング・ドクターになったウィルは彼に仕事をさせようとしない。シェリルに大動脈瘤の出血が見つかり、外科医コナーと胎児への影響を心配するナタリーの間で治療方法の意見がわかれる。そのコナーは心臓胸部外科のフェローシップを開始するが、腕は良いが変わり者の指導医レイサムに戸惑っていた。チーフ・レジデントに昇格したイーサンは、独自のシステムで人事シフトと病室を管理しようと張り切っている。一方、病理の道に進もうと考えていたサラは、チャールズから精神科のレジデントに誘われて試してみることに。それぞれがキャリアや人生で新たな局面を迎える中、迷い、葛藤しながら前に進もうとしてゆく。

シカゴ医療センター（シカゴ・メッド）の救急外来がリニューアルされ、華やかな式典が行われていた。責任者としてグッドウィンが挨拶をする中、電車が脱線事故を起こし多数の負傷者が運び込まれてくる。ちょうど乗り合わせていた新任の外科医コナーは、自ら負傷しながらも重態の乗客に付き添い救急車でシカゴ・メッドに到着すると、すぐに治療を開始する。押し寄せる患者を主任看護師マギーが的確な指示で振り分け、内科医ウィルや小児科医ナタリー、感染症の専門医チョイらが総出で治療に当たる。混乱の中、医学部４年生のサラは指示されたことがうまくできずに現場の厳しさを痛感する。一方、医師や看護師たちは私生活を含めて、それぞれに複雑な思いを抱えていた。ナタリーは臨月で夫を戦争で亡くし、心の傷は癒えていない。そのナタリーに密かに思いを寄せるウィルは、突然現れて偉そうな態度を取るコナーに反発を覚ていた。そんな若い医師らを、さりげなく見守る精神科部長チャールズ。彼らはひとつでも多くの命を救うために、日々現場で奮闘する。